安定区历史文化悠久，早在4000年前的新石器时代，就有人类繁衍生息。夏、商、周时期为羌人居地。秦属陇西郡。汉从陇西郡分置天水郡（后改为改为汉阳郡），安定分属郡下獂道、勇士二县所辖。秦汉之际，“畜牧为天下饶”（《史记》·货殖列传），又“迫近戎狄，修习战备，高上气力，以狞猎为先”（《汉书》地理志）。区北巉口镇为“丝绸之路”上一个重要的政治、经济、文化、军事重镇和交通枢纽。这里曾发现汉代巉口村遗址及大片汉墓群，出土国宝“新莽权衡”和大量陶、石、玉、铜等珍贵文物和品类繁多的钱币，由此可证明安定境内曾繁荣一时。魏晋时期，安定区属秦州南安郡獂道县。南北朝，汉、匈奴、鲜卑、羯、氏、羌等民族政权不断更迭，因此安定区曾隶属多个民族统治。政权更迭致致使民族大迁徙、大融合，各民族文化互相吸纳、互相渗透，由当 地方言可见一斑，但战乱频繁，经济遭受极大破坏。隋朝废郡改州，安定区隶属渭州。唐时，仍属陇右道渭州。“贞观之治”陇右亦不例外，到了天宝十二年（7 5 3 年），“自定远门西尽唐境万二千里，闾阎相望，桑麻翳野，天下称富庶者，无如陇右”（《资治通鉴。唐纪》。唐代宗广德元年（7 6 3 年），安定“陷于吐蕃”。据境内出土文物西魏玉菩萨、唐代写经残卷和黑山李家峡六字真言石刻等证明，南北朝至唐期间佛教文化非常活跃。宋景祐三年（1136年），西夏李元昊举兵攻吐蕃，安定区遂为西夏占领。元丰四年（1081年），宋神宗出师伐夏，李宪败夏人于西使城，遂赐西使城为“定西城”（含稳定西边之意）。为御外侵，在相近时间，宋在努札川（今巉口至鲁家沟关川河西岸平地）筑安西城（巉口东川）、平西城（鲁家沟镇），并在南部筑通西城（陇西通安驿）。金于太宗天会八年（1030年），取定西。皇统二年（1142年），设立定西县治。贞佑四年（1216年），升定西县为州，辖定西、安西、通西三县。据出土墓葬（砖雕、陶器、瓷器）证明，此时耕作技才手工技艺、建筑水平得到提高，茶马贸易非常活跃，文化艺术空前繁荣，儒家思想成为道德规范。金元交替，安定辖地亦被战火弥漫。定西州初为巩昌路便宜都总帅府所辖，后为陕西省巩昌府所管。元惠宗至正十二年（1352年），定西一代发生强烈地震，诏改定西州为安定州，取“安宁稳定”之意。当时，战乱加自然灾害给人民生活带来极大危害，但大量考古资料从另一方面反映出安定人民以顽强的再生力和创造力，使社会经济得到尽快恢复，农业、畜牧业、建筑业得到较快发展，人口急剧增加。明太祖洪武三年（1370年），明将徐达率军与元将扩阔帖木儿数十万大军在城北展开“沈儿峪大战”，大败元军，元残余势力消灭殆尽。明洪武十年(1377年)，降安定州为安定县。英宗正统八年（1443年），在宋城基础上，扩筑新城，东城部分突出，形似“凤凰单展翅”，故又名“凤凰城”。此时，安定县隶属陕西布政使司巩昌府管辖。明为加强边防，境内多设烽燧和驿站。清朝，安定先后隶属于陕西布政使司、巩昌布政使司、甘肃布政使司（1668年）、甘肃省（1669年）之巩昌府。清同治年间，回民事变，陕甘总督左宗棠曾驻军安定（1871年）。为应军事之需，修通宁夏至兰州、马营至安定、内官营至临洮等多条道路，沿途广栽杨柳，后人称“左公柳”。为加强军队防御，境内多建营戌、筑堡寨、设铺递（邮政）。此期间，由于兵燹不断，垦荒烧荒，水土流 失，致使地瘠民贫，“苦瘠甲于天下”（左宗棠语）。
民国二年（1913年），废除府制，安定县归兰山道管辖。民国三年（1914年），改安定县为定西县。民国十六年（1927年），废道，定西县直属甘肃省。解放前夕，定西县辖五镇五乡。此期间，军阀割据，土匪横行，战乱频发，自然灾害频繁。民国十八年（1929年）尤甚，物价飞涨，民不聊生。1936年，红四方面军一小部过境，在内官营建立苏维埃政权，在西巩驿吴家堡子等地进行大小数战。1946年至1949年，陇右地下斗争在境内非常活跃。1949年8月14日，解放军彭德怀部进驻定西城，定西解放。1949年8月19日，定西县人民政府成立。同月22日，定西成为地委行署所在地。1968年4月20日，成立定西县革命委员会，实行党政合一的“一元化”领导。1981年7月6日，恢复定西县人民政府名称。2003年9月，撤县设区，定西县改称安定区，辖于定西市。